Testis Tümörleri

Testis Tümörleri

Testis Tümörleri

Germ Hücreli Tümörler

Non Germ Hücreli Tümörler

 

Testis tümörlerini morfolojik ve klinik olarak farklı tümör grupları oluşturmakta, bunların %95’i germ hücreli tümörlerdir (GHT). GHT doğal öykü ve tedavideki farklılıklarına göre seminoma ve nonseminoma olarak sınıflandırılırlar. GHT göreceli olarak nadir görülen maliniteler olup, birleşmiş milletlerde erkeklerdeki kanserlerin %1-2’sini oluştururlar, insidansı yaklaşık 100 binde 5 olgudur. GHT %95’i testis, %2-5’i ekstragonadal (Retroperiton ve mediasten en sık bölgelerdir) kökenlidir. Sisplatin bazlı kemoterapi ve cerrahideki gelişmeler ile GHT kür edilebilir tümör modeli ve multidisipliner kanser tedavisi için bir paradigma haline gelmiştir. Sisplatin tedavisinden önce ileri evre GHT olgularında kür oranları %5-10 idi. Günümüzde metastatik GHT olgular için uzun dönem yaşam oranı ise %80-90’dır. Olgulardaki başarılı kür ile birlikte (ileri evre hastalık içinde) kürabilitede azalma olmadan tedavi ile ilişkili toksisite önemli oranda azalmıştır. GHT bağlı mortalite platin kemoterapisine direnç ve tedavinin erken dönemindeki rezidüel hastalığın tamamen eradike edilememesine bağlıdır. 

Testisin Non GHT’ leri nadirdir ve seks kord/stromal tümörler, lenfoid ve hematopoetik tümörler, toplayıcı sistem ve rete testisin tümörleri ve adneksial tümörlerden oluşur. Testis tümörlerinin sınıflandırılması Tablo 31-1’de verilmiştir.

Tablo 31-1

DÜNYA SAĞLIK ÖRGÜTÜ TESTİS TÜMÖRLERİ SINIFLANDIRILMASI

Germ Hücreli Tümörler

Öncül lezyonlar- intratübuler malin germ hücreleri (karsinoma in situ)

Tek histolojik tipli tümörler (pür formlar)

Seminoma

            Varyant-sinsityotrofoblastik hücreli seminoma

Spermatositik seminoma

            Varyant- sarkomla birlikte spermatositik seminoma

Embriyonal karsinom

Yolk salk tümörü

Poliembriyoma

 

Trofoblastik tümörler

            Koriokarsinom

            Diğer hücre tipleri ile olan koriokarsinom

            Plasental trofoblastik tümör

Teratom

            Matür teratom

            İmmatür teratom

            Malin alanlarla birlikte olan teratom

Bir histolojik tipten fazla olan tümörler (Mikst tip)

Seks kord/Gonadal Stromal Tümörler

Pür formlar

            Leydig hücreli tümör

            Sertoli hücreli tümör

                        Geniş hücreli kalsifiye sertoli hücreli tümörler

                        Lipit yüklü sertoli hücreli tümörler

Granüloza hücreli tümör

Erişkin tip granüloza hücreli tümör

Juvenil tip granüloza hücreli tümör

Tekoma/fibroma grubu tümörler

İnkomplet diferansiye seks kord/gonadal stromal tümörler

Mikst formlar

Sınıflandırılamayan formlar

Germ Hücresi ve Seks kord/Gonadal Stromal elemanlar içeren tümörler

Gonadoblastoma

Mikst Germ Hücre-Seks kord/Gonadal Stromal tümörler, Sınıflandırılamayan

Nadir Tümörler

Karsinoid tümör

Ovaryan epitel tip tümörleri

Lenfoid ve hematopoetik tümörler

Lenfoma

Plazmasitoma

Lösemi

Toplayıcı kanal ve Rete Tümörleri

Adenom

Karsinom

Tunika, Epididim, Spermatik kord, Destek yapıları ve Appendiks Tümörleri

Adenomatoid Tümör

Mezotelyoma

            Benign

            Malign

Adenoma

Karsinoma

Melanotik nöroektodermal

Dermoplastik küçük yuvarlak hücreli tümör

Yumuşak Doku Tümörleri

Sınıflandırılmamış Tümörler

Tümör Benzeri Lezyonlar

İmmatür tübül nodülleri

Adrenogenital sendromda testis lezyonları

Androjen insensitivite sendromunda testis lezyonları

Nodüler prekoksiyöz maturasyon

Spesifik orşit

Nonspesifik orşit

Granulamatöz orşit

Malokoplaki

Adrenokortikal kalıntı 

Fibramatöz peritonit

Funikulit

Mekonyum peritoniti artığı

Sperm granülomu

Vasitis Nodoza

Skleroze lipogranülom

Gonado-splenik füzyon 

Mezonefrik artıklar

Endometriozis

Epidermal kist

Kistik displazi

Mezotelyal Kist

Diğerleri

Veriler Vogelzang NJ, Scardino PT, Shipley WU, Coffey DS, editors. Genitourinary oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999’den alınmıştır

            GERM HÜCRELİ TÜMÖRLER

 

Epidemiyoloji

 

2010 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde 8400 erkek hasta, testis tümörü tanısı almış olup, bunların 380 tanesinin bu hastalıktan öldüğü tahmin edilmektedir (Jemnal ve ark. 2010). Amerika Birleşik Devletleri’nde, testis kanseri, 20 ile 40 yaş aralığındaki erkek hastalar içinde  en çok görülen kanserdir ve 15 ile 19 yaş aralığındaki erkek hastalar içinde  lösemiden sonra 2. en sık kanserdir (Horner ve ark. 2009). Testis tümörleri 3 dönemde pik yapmaktadır: sırasıyla infant, 30-34 yaş aralığında ve yaklaşık 60’lı yaşlarda. Bilateral GHT insidansı yaklaşık %2’dir (Fossa ve ark. 2005). Testiküler lenfoma, GHT’den daha az sıklıkla görülmektedir, fakat 50 yaş üstü testis tümörlü erkekler hesaplandığında çoğunluğu oluşturduğu ve genellikle eş zamanlı bilateral şekilde karşımıza çıktığı izlenir.

            Testis tümörlerinin insidansı, coğrafi bölgelere göre anlamlı bir şekilde değişmektedir: oranlar İskandinavya, Almanya, İsviçre ve Yeni Zelanda’da en yüksek; Amerika Birleşik Devletleri ve İngiltere’de orta düzeyde; Afrika ve Asya’da en düşüktür. Amerika Birleşik Devletleri’nde İspanyol kökenli olmayan beyazlarda testis tümörü insidansı Afrika kökenli Amerikalıların insidansından 5 kat, Asyalıların insidansından 4 kat ve İspanyol kökenlilerden %78 daha yüksektir (Horner ve ark. 2009).

            GHT insidansı dünya genelinde artış göstermektedir (McKiernan ve ark. 1999, McGlynn ve ark. 2005, Purdue ve ark. 2005). Amerika Birleşik Devletleri’nde 1975’te 15-49 yaş aralığındaki erkeklerde insidansı 100000’de 2.9 iken, 2004’te 100000’de 5.1’e yükselmiştir (Holmes ve ark. 2008). Bu zaman periyodundaki insidans oranlarındaki artış, seminomda NSGHT’den özellikle daha fazladır (McGlynn ve ark. 2005, Powles ve ark. 2005). GHT’nin migrasyon evresi birçok ülkede gözlenmesinden dolayı, erken teşhis ve farkındalıkta artış olmuştur. Amerika Birleşik Devletleri’nde beyaz ırkta 1973 ile 2001 yılları arasında lokalize evredeki tümör teşhisindeki oran %55’ten %73’e yükseldi. Bu zaman diliminde Afrika kökenli Amerikalılarda bu evredeki dağılım stabil kalmıştır (McGlynn ve ark. 2005). Sadece erkeklerin %10 ila %30‘u uzak metastatik hastalıkla başvurur. Birleşik Krallık’ta zaman içinde evre dağılımındaki değişimler kısıtlı olmakla beraber, lokalize seminomda artış, metastatik NSGHT’de azalma gözlenmiştir; lokalize NSGHT oranları ve metastatik seminom oranları çoğunlukla değişmemiştir (McGlynn ve ark. 2005). Halen lokalize seminom GHT’nin en sık görülen formu ve GHT olan erkeklerin yaklaşık olarak %50’sini oluşturur (Powles ve ark. 2005). Böylece 1970 ve 1980’lerde ki tanılarla karşılaştırdığımızda güncel testis germ hücreli tümörlerinin daha olumlu prognostik özelliklere sahip olduğunu görürüz.

 

Risk Faktörleri   

Testis tümörleri için iyi bilinen 4 risk faktörü mevcuttur: Kriptoorşidizm, testis kanseri aile öyküsü, özgeçmişinde testis kanseri, intratubuler germ hücre neoplazisi (ITGHN). Testis kanseri insidansı infertil erkeklerde daha yüksektir. Çeşitli çalışmalarda, diet ve/veya GHT karsinogenezisinde büyük rol oynayan çevresel faktörleri ima eden doğum kohort etkisini, testiküler kanser insidansındaki son artışlara bağlanabileceği yayınlanmıştır. (Liu ve ark. 1999; Huyghe ve ark. 2003; McGlynn ve ark. 2003; Richiardi ve ark. 2004; Bray ve ark. 2006; Verhoeven ve ark. 2008).

            Kriptoorşit olan erkeklerde testis kanseri riski 4 ila 6 kat daha fazladır, fakat puberte öncesi orşiopeksi uygulananlarda relativ risk (RR) 2 ila 3’e düşmektedir (Dieckmann ve Pichlmeier, 2004; Wood ve Elder, 2009). İnmemiş testisteki artmş kanser riski en fazla yansıtılan risk olmasına rağmen, kriptoorşit meta-analiz çalışmalarında karşı normal testisteki risk biraz artmıştır (RR 1.74[%95 Kİ, 1.01 ila 2.98]) (Akre ve ark. 2009). Birinci derece yakınlarında testis kanseri olması ciddi olarak riski arttırır ve bu erkekler normal populasyondakilerden ortalama tanı yaşını 2-3 yıl daha erkendir (Mai ve ark. 2009). Testis kanseri için bireysel relative risk, kardeşi etkilenmişse 8 ila 12 arasında ve babası etkilenmişse 2 ila 4 arasındadır (Westergaard ve ark. 1996; Sonneveldve ark 1999; Hemminki ve Chen, 2006). Testis kanseri hikayesi olan erkekler, karşı testiste GHT gelişme riski 12 kat artmıştır, fakat 15 yıllık kümülatif insidansı %2’dir. Genç yaşta testis kanseri tanısı alanlar ve  ağırlıktaki GHT’ü seminom olanlarda risk yüksektir (Theodore ve ark. 2004; Fossa ve ark. 2005). Karşı testisteki kanser ile ilgili nüfus tabanlı çalışmalarda, 30 yaşın altında seminom tanısı alanlarda karşı testisteki kanser gelişme riski %3.1’dir (Fossa veark. 2005). Aynı çalışmada ikincil primer (kontralateral v.b.) testis tümörü tanısı alanlarda 10 yıllık ortalama sağkalım %93’tür.

            Çoğunlukla GHT’ler prekürsör olan intratubuler germ hücre neoplazisinden gelişir (ITGHN) (karsinoma in situ olarak ta tercih edilebilir). ITGHN tanısı alan erkeklerde anlamlı olarak invaziv GHT gelişme riski artar. ITGHN testiküler parankimin yakınında ise %80 ila %90 vakada invaziv GHT olarak karşımıza çıkar ve 5 yıl içinde %50 ve 7 yıl içinde %70 oranında GHT riski olacağı ilişkilendirilir (Skakkebaek ve ark. 1982; Dieckmann ve Skakkebaek 1999; Montironi 2002). GHT olan hastaları %5 ile %9 ‘unda karşı etkilenmemiş testiste ITGHN olmasına rağmen, karşı testisteki ITGHN insidansı, atrofik ve kriptoorşidik erkeklerde %36’a yükselmektedir (Dieckmann ve Loy, 1996; Dieckmann ve Skakkebaek 1999). Gen ekspresyon profili analizi, bize doğumdan önce gonosite gönüşemezse ITGHN gelişeceğini gösterir (Hussain ve ark. 2008; Sonne ve ark. 2009). GHT öyküsü olan erkeklerin karşı testisinde ultrasonda mikrolitiazis bulunması, ITGHT riskini arttırdığını bildirir (Karellas ve ark. 2007). Her nekadar, genel populasyonda mikrolitiazisin anlamı belirsiz olsa da; 1500 askeri görevlinin yer aldığı çalışma da mikrolitiazisin prevalansı %5.6 bulunmuştur, sonraki 5 yıl içinde mikrolitiazisten kanser gelişme riski %2’den biraz fazladır (Decastro ve ark. 2008).

 

Patogenez ve Biyolojisi

GHT’ün karsinogenezisi az anlaşılmıştır. Daha önce belirtildiği gibi, testiküler GHT’leri, primordial germ hücre evresinde kalmış veya prespermatogonia’ya farklılaşmada başarısız olan gonositten gelişmesiyle bilinen  prekürsör lezyon olan ITGHN’den gelişir (Rajpert-de Meyts ve Hoei-Hansen,2007; Hussain ve ark. 2008). Yükselen testosteronun stimüle etmesiyle, bu hücreler puberte sonrasına kadar hareketsiz kaldığı düşünülür.

            20. yüzyılın ilk yarısında  testis kanserinin insidansında artışın başlamasıyla erkek üreme hastalıkları olan hipospadias, kriptoorşidizm ve infertilite insidanlarındaki artış eşlik etmektedir  (Rajpert-de Meyts ve Hoei-Hansen,2007; Sonne ve ark. 2008). Bu bulgulara giden hipotez, testis kanseri ve diğer hastalıklara neden olan çevresel ve/veya yaşam tarzı faktörleri ve genetik hassasiyet sonucu oluşan testiküler disgenezi sendromudur. Özel çevresel ve yaşam tarzı faktörleri tanımlanmamıştır. Prenatal artmış östrojene maruz kalma, risk faktörü olarak bilinen hipotezdir, ama bu tartışmalı bir konudur (Martin ve ark. 2008). Androjen aktivitesinde azalma kriptoorşidizm, hipospadias ve spermatogenezde düşüklüğüde içeren testiküler disgenezi sendromuna neden olduğu güçlü bir kanıttır, ama azalmış androjen sinyaliyle GHT veya ITGHN arasında direk bağ varsayımsal kalır (Sonne ve ark. 2008; Hu ve ark. 2009).

Testis kanseri katkıda bulunan çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, ikinci kuşak göçmenlerde doğdukları ülke içinde benzer riskin olduğunda hızlı hastalığın sıklığında artış gibi bulgulara neden olmaktadır. Buna ek olarak, testis kanseri (fakat kendilerini testis kanser hastası tanımlamayan) olan çocukların annelerinin diğer annelere kıyasla bazı organik kirleticilerin kanlarında yüksek düzeylerde tespit edilmiştir (Sonne ve ark. 2008). Genetik faktörler için kanıt olarak, bazı ailelerde testis kanserinin kümelenmesi, siyah ve beyaz Amerikalılarda testis kanseri oranında aşırı fark olması ve vaka-kontrol çalışmalarında kromozoml 5, 6 ve 12’deki duyarlı lokusların bulmasıyla ilişkilendirilir (Mai ve ark. 2009). Buna ek olarak, gen kodlama c-KIT ligandı dahil olmak üzere, özel polimorfizmlerinin olduğu belirli genler testis kanseri riskinde artışla ilişkili bulunmuştur (Blomberg Jensen ve ark. 2008 ve Kanetsky ve ark. 2009). Gonositler hayatta kalmak için c-KIT ligand bağlıdır ve bu protein geni 12. kromozomun kısa kolunda yer almaktadır. GHT’lerin yaklaşık% 70'inde  izokromozom 12p şeklinde 12. kromozomunda fazladan bir kopyası bulunur (i[12p] (Bosl ve ark. 1989). Böylece mutasyon ya da bu genin polimorfizmleri ve GCT arasındaki  bağlantıda biyolojik bir olasılık olur.

GHT’lerin en çarpıcı özelliklerinden biri, yaygın metastatik hastalığı olan hastaların büyük çoğunluğunda kür sağlayan sisplatin bazlı kemoterapiye olan hassasiyetidir. Kemoterapiye olan bu akut hassasiyetin spesifik biyolojik temeli tam olarak anlaşılamamış ancak DNA hasarına yanıt olarak apoptoza neden olan düşük bir eşiğin  GHT’ler ve embriyonal kök hücreler ve gonositler arasındaki yakın ilişkiden türediği düşünülmektedir (Mayer ve ark. 2003; Schmelz ve ark 2010). GHT’lerde, doğal suş TP53’ün (hücre döngüsünün bloke olması ve apoptozda rol oynar) proteininin yüksek intrensek seviyeleri mevcuttur, GHT’lerde TP53 mutasyonları nadirdi, henüz kemosensitif ve kemorezistan germ hücreli tümörlerin karşılaştırılırken TP53 durumunda sürekli farklılık bulunmamıştır (Burger ve ark. 1998; Houlsworth ve ark. 1998). Benzer şekilde, antiapoptotik protein BCL2’nin ekspresyonu  germ hücreli tümörlerde düşüktür ama kemosensitif ve kemorezistan hücrelerde BCL2 düzeylerini ayırt edilemez (Mayer ve arkç 2003). Gen ekspresyon analizinde, apoptozu kolaylaştıran birçok gende bir upregülasyon bulundu, BCL2 downregüle iken, FASLG, TNFSF10, ve BAX buna dahildir (Schmelz ve ark 2010). GHT’ler içinde G1/S-fazını kontrol eden genlerin ekspresyonunda apoptozun indüksiyonunu desteklediği görülür (Schmelz ve ark 2010). Buna ek olarak, GHT’lerdeki eksik taşıyıcıların sisplatini hücre dışına vermesiyle, sisplatin bağlı DNA hasarını onarma becerisinde azalma olmaktadır (Mayer ve arkç 2003). Bununla birlikte, GHT’lerin küçük bir kısmını kemoterapiye dirençli ve DNA uyumsuzluğu onarmada eksiklik, mikrosatellit instabilite ve BRAF mutasyonlarının tedavi başarısızlığı ile ilişkili olmasına rağmen bu direnç temelinde, belirsiz kalmaktadır (Honecker ve ark. 2009).

GHT’lerin %10’dan fazlası extragonadaldir ve orta hat anatomik yapılardan gelişir. Ekstragonadal GHT’lerin patogenezi ile ilgili iki ana rakip teoriler vardır. Birinci hipotez germ hücrelerinin genital yolakta yanlış göç etmesi ve ekstragonadal ortamda sağ kalmasından orjin alır. İkinci teori testisten ekstragonadal yerlere, bir tersine göçten bahseder (Chaganti ve Houldsworth 2000).

            Primer mediastinal NSGHT’ler testis veya retroperiton menşeli olanlardan çeşitli bakımlardan ayrılırlar. Öncelikle, kemoterapiye daha az duyarlıdır ve 5-yıllık genel sağkalımın %45 olması ile prognoz kötüdür (Bokemeyer ve ark. 2002).  Mediastinal NSGHT’ler fazlasıyla yolk sak tümörü bileşenleri içerirler ve dolayısıyla serum α-fetoprotein (AFP) yükselme ile ilişkilidirler (Kesler ve ark. 2008). Genellikle Kleinfelter sendromu ve erişkin GHT’lerde olduğu gibi 12. kromozomun kısa kolundaki eksta kopya taşıyan hematolojik malignitelerle ilişkilidir (Bokemeyer ve ark. 2002; McKenney ve ark. 2007). Buna karşın, mediastinal seminomlar testiküler seminom benzer bir prognoz taşır. Primer retroperitoneal GHT’ler biyolojik olarak testis GHT’lerinden ayırt edilemezler ve aynı prognozu taşır.

 

HİSTOLOJİK SINIFLAMA

GHT'nin histolojik sınıflandırması Tablo 31-2 özetlenmiştir (Sobin ve Wittekind, 2002). GCHT’ler genel olarak seminom ve NSGHT olarak sınıflandırılır ve her birinin göreceli dağılımı sırasıyla,% 52% 56 ve% 44'e% 48'dir (McGllyn ve ark. 2005; Powles ve ark. 2005). NSGHT’lere embriyonel karsinom (EK), yolk sak tümörü, teratom, koryokarsinom alt tipleri, pür formlar gibi tek başına veya mix GHT gibi seminom ve/veya seminomsuz kombinasyonlar dahildir (Ulbright, 2005). En çok NSGHT’ler iki ya da daha fazla alt GHT’den oluşan karışık tümörlerdir. Hem NSGHT alt tipi, hem de seminom içeren GHT’ler NSGHT olarak sınıflandırılır.

Tablo 31-2

Germ Hücreli Tümörlerde Dünya Sağlık Örgütü Sınıflaması

-İntratubuler Germ Hücre Neoplazisi

-Bir histolojik tipte tümörler (pür formlar)

            Seminom

                        Sinsisyotrofobastik hücre içeren Seminom

                        Spermatositik Seminom

            Embriyonel Karsinom

            Yolk Sak Tümörü

            Trofoblastik Tümörler

                        Koryokarsinom

                        Koryokarsinomun dışındaki Trofoblastik neoplaziler

                        Monofazik Koryokarsinom

Plasental kökenli Trofoblastik tümör

            Teratom

                        Dermoid Kist

                        Monodermal Teratom

                        Somatik tip malignensi içeren Teratom (malign transformasyon)

-Birden fazla histolojik alt tip içeren tümörler (mix tip)

Sobin LH, Wittekind CH. UICC: TNM classification of malignant tumors. 6th ed. New York: Wiley-Liss; 2002’den alınmıştır.

 

İntratubuler Germ Hücre Neoplazisi: Spermatositik seminom dışında, tüm yetişkin invaziv GHT’ler ITGHN’den kaynaklanmaktadır. ITGHN seminifer tübüller içindeki bazalde bulunan seminom görünüme sahip farklılaşmamış germ hücrelerinden oluşur. Tübülde genellikle spermatogenezin azaldığı ya da yok olduğu görülür ve normal bileşenleri ITGHN ile yer değiştirmiştir. Testis kanseri olan erkeklerin orşiektomi spesimeninde ITGHN varlığı kanserin nüks riski ile ilgili herhangi bir prognostik özellik taşımaz (Von Eyben ve ark. 2004). ITGHN pediatrik GHT’ler içinde çok az görülendir (Cheville, 1999).

Seminom: Seminom GHT'nin en sık görülen tipidir. Ortalama olarak, çoğu dördüncü veya beşinci dekadda tanı alması  ile seminomlar NSGHT’lerden daha ileri ortalama yaşta ortaya çıkmaktadır (Rayson ve ark, 1998). Makroskopik olarak seminom beyaz diffüz yumuşak bir şekilde veya nodüler kitle şeklinde dokulardır (Şekil 31-1A) . Nekroz olabilir ancak genellikle fokaldir ve diğer GHT’ler kadar belirgin değildir. Seminomlar poligonal nükleuslu çarşaf benzeri hücreler, şeffaf sitoplazmalı ve lenfositler içeren fibrovasküler septalarla yuvalara ayrılmış hücrelerden oluşur (Ulbright, 2005) (bkz. Şek. 31-1B). Insan koriogonadotropin (hCG) için pozitif olan sinsistyotrofoblastlarda, pür seminom vakalarının yaklaşık% 15'inde tespit edilir ama net prognostik önemi yoktur (Cheville, 1999). Lenfositik infiltrasyon ve granülomatöz reaksiyon sık görülür ve seminomlar artmış sarkoidoz insidansıyla ilişkili olduğu görülür (Rayson ve ark, 1998; Tjan-Heijnen ve ark, 1998). Seminomlar solid paternde olan EK, yolk sak tümörü veya Sertoli hücreli tümörler ile karışabilir (Ulbright ve Young, 2008). Immunohistokimyasal boyama GHT’lerin tanısında sınırlı bir rol oynamasına rağmen, seminomlar CD117 için pozitif, CD30 için genellikle negatif ve plasental alkalen fosfataz (PLAP) için kuvvetli pozitiftir. Anaplastik seminom, öncelikle seminom bir alt tipi olarak tanınır, ama bu ayrımın biyolojik veya klinik net bir önemi yoktur ve artık kabul edilmemektedir. Seminom ITGHN’den oluşmaktadır ve diğer NSGHT alt tipi  için ortak bir prekürsör olarak kabul edilir (Ulbright, 2004). NSGHT elemanları dönüşebilen seminom seminomun yönetimi için önemli terapötik özelliklere sahiptir (daha sonra tartışılacak) (Ulbright, 2004).

 

Spermatositik Seminom: Spermatositik seminom nadirdir ve GHT’ler arasında % 1'den az görülür. Seminom bir varyantı olarak sınıflandırılmış olsa da diğer GHT’ler açısından farklı bir klinikopatolojik antitite temsil eder. Diğer GHT’lerin aksine, spermatositik seminom, ITGHN’den kaynaklanmaz, kriptorşidizm öyküsü veya bilateral olarak ilişkili değildir, PLAP’ı veya i (12p)’i baskılmaz, ve mix GHT’nin bölümlerinden olmaz (Ulbright, 2005). Histopatolojik olarak, yuvarlak çekirdekleri ile seminomdan farklıdır, minimal lenfositik infiltrasyon mevcut ve üç farklı hücre tipleri mevcuttur:Bunlar küçük lenfosit benzeri hücreler, yoğun eozinofilik sitoplazmalı ve yuvarlak bir çekirdeği olan orta ölçekli hücreleri ve mononükleer büyük de dahil olmak üzere multinükleer hücrelerdir (Aggarwal ve Parwani, 2009). Pik insidansı yaşamın altıncı dekadın içindedir (Eble, 1994; Chung ve ark, 2004a). Bu iyi huylu bir tümör (yalnızca tek vakada metastaz izlenmiştir) ve hemen her zaman orşiektomi ile tedavi edilir (Chung ve ark, 2004a). Bu bir istisna olarak, nadir olarak gözlenen sarkom ile ilişkili spermatositik seminom, sarkomatöz değişim unsurları içerir ve genellikle yaygın metastatik hastalık ve kötü prognoz ile ilişkilidir

Embriyonel Karsinom: EK, kalabalık pleomorfik nükleus ile erken evre embriyolardan ilkel epitel hücreleri andıran, indiferansiye malign hücrelerden oluşur (Ulbright, 2005). Makroskopik olarak EK, çoğunlukla kanama ve nekroz içeren geniş alanlar sergileyen sarı neoplazmlı dokulardır. Bu tümörlerin mikroskopik görünümü önemli ölçüde değişir ve solid yaprak veya papiller, glandülo-alveoler veya tübüler paternde büyüyebilir (bkz. Şek. 31-1C). Bazı vakalarda, sinsistyotrofoblastlarda tanımlanabilir. EK genellikle normal serum tümör belirteçleri içerisinde, yüksek metastaz oranıyla, agresif bir tümördür. EK primer tümör içinde veya metastatik alanlarda diğer NSGCT hücre tiplerine dönüşebilen (teratom dahil)  totipotentsiyel kapasiteli, NSGHT’ler içerisinde en farklılaşmamış hücre türüdür. Daha sonra açıklanacağı gibi, evre 1 NSGHT’de (CS), EK varlığı ve oranı, klinik aşamada artmış gizli metastaz riski ile ilişkili bulunmuştur. EK tipik AE1/AE3, PLAP ve OCT3 / 4 ile boyanır ve c-KIT ile boyanmaz.

Koryokarsinom: Koryokarsinom nadir görülen, genellikle yükselmiş serum hCG düzeyleri olan agresif bir tümör ve yaygın bir hastalıktır. Koryokarsinom genellikle hematojen yolla yayılır ve metastaz yerleri sıklıkla akciğer ve beyinedir, ama göz ve deri metastazları da rapor edilmiştir (Tinkle ve ark, 2001; Osada ve ark, 2004). Mikroskopik olarak sinsisyotrofoblastlar ve sitotrofoblastlardan oluşur ve genel olarak hCG pozitif boyanırlar (Cheville, 1999) (bkz. Şek. 31-1D). Seminom ve EK’de sinsisyotrofoblastlar içerebilir. Hemoraji ve nekroz alanları belirgindir. Gestasyonel trofoblastik hastalık olduğu gibi, testis koryokarsinomu kanamaya eğilimlidir, bazen de kendiliğinden, hemen kemoterapi başladıktan sonra ve özelikle beyin ve akciğer tutulumu sonrası kanama öümcül olabilir (Motzer ve ark, 1987).

Yolk Sak Tümörleri: Pür yolk salk tümörleri, (bazen endodermal sinüs tümörleri olarak adlandırılır) erişkin tip GHT’lerin çok küçük bir kısmını temsil eder ama mediastinal ve pediatrik GHT’ler daha sık görülür. Mix GHT’ler genellikle, sitoplazmik ve ekstrasitoplazmik eozinofilik içeren orta ölçekli kübik hücreli retiküler ağlar ve hyalin benzeri globüllerden oluşan yolk sak tümörünün özelliklerini içerir (Epstein, 2010). Hyalen globülleri karakteristik bir özelliğidir ve günümüzde vakaların % 84’ünde mevcuttur. Yolk sak tümörleri glandüler, papiller veya mikrokistik paternde büyüyebilir. Karakteristik bir özelliği endodermal sinüs benzeri Schiller-Duval cisimciğidir ve vakaların yaklaşık yarısında  görülür (bkz. Şek. 31-1E). Yolk kesesi tümörleri neredeyse her zaman AFP üretir ancak hCG üretmezler. Normal serum markerlar içeren KİS’lu NSGHT’lü erkeklerde yolk sak tümörü düşük nüks riski ile karşımıza çıkar, ancak bu bulgu, bu GHT tiplerinde sadece mikrometastatik saptanmasında yüksek bir duyarlılığa sahip serum tümör belirteçleri (örnek olarak, AFP) bir sonucu olabilir. (Read ve ark, 1992).

Teratom: Teratomlar tam olarak farklılaşmış ya da farklılaşmamış endoderm, mezoderm ve ektoderm içeren 3 germ tabakasından en az 2 tanesini içeren hücrelerden oluşan tümörlerdir. Karakteristik olarak tüm bileşenleri birbiriyle karışmıştır. İyi diferansiye tümörler matür teratomlar olarak nitelendirilir, oysa tam olarak differansiye olamayanlara (diğer bir deyişle, fetal veya embriyonal doku benzeri) immatür teratomlar denir. Matür teratomlar olgun kemik elemanları, kıkırdak, diş, saç ve yassı epitel içerebilir, büyük olasılıkla kabaca Yunancada "canavar tümör," anlamına gelen teratomu, açıklayan bir gerçekliktir (bkz. Şek. 31-1F). Teratomun bu gros görünümü, solid ve kistik alanlar sahip olan bu tümörlerin, içindeki unsurlara büyük ölçüde bağlıdır. Teratomlar, genellikle normal serum tümör belirteçleri ile ilişkilidir, ancak hafif yükselmiş serum AFP seviyelerine de neden olabilir. Yetişkin mix GHT’lerin yaklaşık % 47’si teratom içerir, fakat pür teratomlar nadirdir. Buna karşılık, saf teratomlar pediatrik GHT’lerinin oldukça büyük bir kısmı oluşturur (Epstein, 2010).                        Yetişkinlerde, teratomlar histolojik olarak benigndir, fakat sıklıkla ileri NSGHT olan hastalarda metastazı bulunur. Nonteratomatöz elemanlar(çoğunlukla EK) matür teratoma dönme yeteneği vardır ve bu metastazlar onların differansiyasyon öncesi bu elemanlardan oluştuğu varsayılmaktadır. Teratom kemoterapiye dirençlidir. Böylece, ilerlemiş NSGHT’lerin metastatik alanlarında sık varlığı göz önüne alındığında, kemoterapi sonrası rezidü kitlesi olan hastalarda konsolidativ cerrahi rezeksiyon gerektirir, çünkü 40% ila 50%’sinde rezidüel teratom olacaktır. Teratomlar özünde kemorezistan olması nedeniyle, NSGHT tedavi stratejileri için tek başına kullanılan kemoterapide sınırlamalar olmuştur.              Bunların iyi huylu histolojik görünüme sahip olmasına rağmen, teratomlar sıklıkla anöploidi içeren i (12p) ve yaygın olarak değişken proliferatif kapasitesili malign GHT elemanları bulunan genetik anormaliler içerebilir, (Castedo ve ark., 1989; Sella ve ark. 1991). Çalışmalar teratomdaki kistik sıvıda sıklıkla hCG ve AFP içerdiğini göstermiştir ki bu da, teratomda malign potansiyeli doğrulamaktadır (Sella ve ark, 1991; Beck ve ark, 2004). Teratomun genetik instabilitesinin önemli klinik etkileri vardır. Teratomlar kontrolsüz bir şekilde büyüyebilir, çevreleyen yapıları invaze edebilir ve rezeke edilemez olabilir (büyüyen teratom sendromu olarak da bilinir), (Logothetis ve ark. 1982), Nadir durumlarda, teratom, rabdomiyosarkom, adenokarsinom, ya da primitif nöroektodermal tümör gibi bir somatik maligniteye dönüşebilir (Little ve ark. 1994; Comiter ve ark, 1998; Motzer ve ark. 1998). Bu tümörler "somatik tip malignitesi olan teratom" veya"malign transformasyon içeren teratom." olarak adlandırılır. Sıklıkla GHT kökenlerini belirten, kromozom 12 veya i (12p) anomalileri vardır. Malign transformasyon göstermesi son derece agresif, konvansiyonel kemoterapiye dirençli ve kötü prognoz ile ilişkili olduğunu gösterir. Son olarak, ilerlemiş NSGHT olan hastalarda, teratomun rezeksiyonu geç nükse neden olabilir (Sheinfeld, 2003). Bütün bu olayların ölümcül sonuçları olabilir.

 

Şekil 31-1, A, Büyük bölümünde Seminom içeren testis. B, Seminom (H & E boyama). C, embriyonal karsinom (H & E boyama). D, Koryokarsinom (H & E boyama). E, Yolk kesesi tümörü (H & E boyama). F, Teratom (H & E boyama). (A-F, Courtesy of Donna E. Hansel, MD, PhD.)

İlk Başvuru

Semptom ve Belirtiler

Ağrısız testiküler kitle; testiküler kanserlerin en yaygın bulgusudur. Akut testiküler ağrı daha seyrektir ve bu ağrı, hızlı tümör büyümesine bağlı gelişen infarkt ve tümör içi kanamaya sekonder testisin genişlemesi, büyümesi nedeniyle oluşur. Ağrı bulgusu daha çok NSGHT ile ilişkilidir, çünkü bu tümörler seminomalara göre daha vasküler ve daha hızlı büyüme gösteren tümörlerdir. Hastalar sıklıkla testiküler travma öyküsüyle gelirler aslında bu travma ile rastlantısal olarak testilerindeki kitlenin farkına varmalarını sağlar. Hastalar belirsiz skrotal rahatsızlık ve ağırlık hissedebilirler. Pür seminomaların %15’inin ve NSGHT’nin üçte ikisinde tanı anında yerel ya da uzak metastaz vardır ve hastaların % 10 ile %20’sinde metastatik hastalığa bağlı semptomlar görülür. Büyük retroperitoneal metastazlar palpasyonla ele gelen kitle abdominal ağrı, üretral obstruksiyona bağlı yan ağrısı, sinir kökleri ve psoas tutulumu nedeniyle sırt ağrısı, vena kava inferior basısına bağlı alt ekstremite şişkinliği, gastrointestinal sistem semptomlarına sebep olabilir. Pulmoner metastaz nefes darlığı, göğüs ağrısı, öksürük veya hemoptziye neden olabilir. Supraklaviküler lenf nodu metastazları ise boyunda kitle olarak oraya çıkar. Erkeklerin yaklaşık olarak %2’sinde jinekomasti mevcuttur, sebebi ise, yükselmiş serum hCG seviyesi, androjen yapımının azlığı ya da artan östrojen yapımıdır(sıklıkla Leyding hücre tümörlerinde yaygın olarak görülür). GCT’si olan erkeklerin yaklaşık olarak üçte ikisinde azalmış fertilite olmasına rağmen bu bulgu nadiren ilk bulgular arasına girer.

 

Fizik Muayene

Muayenede mutlaka etkilenen ve etkilenmeyen, her iki testisi birbiriyle kıyaslayarak, aralarında boyut, yoğunluk farkını ve palpasyondaki bulguları, extratestiküler kitleleri not etmek gereklidir. Testis bölgesindeki sert yapılar maliniteyle ilişkili olup hemen ileri tetkiklerin yapılması sağlanmalı.  Testiküler kanserlere hidrosel eşlik eder ve bu durum doktorun testisi değerlendirebilmesini olumsuz yönde etkiler.  Bu durumda testisi değerlendirmek için skrotal ultrasonografi yapmak gerekmektedir. Tabi ki hasta palpabl karın içi kitle veya gerginlik, inguinal lenfadenopati(özellikle önceden inguinal veya skrotal cerrahi geçirmişse), jinekomasti, supraklaviküler lenfadenopatinin muayenesi ve intratorasik hastalıkları araştırmak için oskültasyonu yapılmalıdır.

 

Ayırıcı Tanı

Testiküler kitlenin ayırıcı tanısında epididimorşit, torsiyon, hematom veya paratestiküler neoplazmlar(benign ya da malign) yer almaktadır. Diğer olasılıklar ise herni, varikosel veya spermatosel; bunlar fizik muayenede ayrıcı tanısı yapılabilecek durumlardır. Sert testiküler kitleler aksi kanıtlanana kadar kanser olarak düşünülmeli ve skrotal ultrasonografi ile değerlendirilmelidir. Epididimo-orşit ön tanılı hastayı uygun oral antibiyotik tedavisine başlayıp 2-4 hafta içinde tekrar değerlendirilmeli. Kalıcı kitle veya ağrı mevcutsa ileri tetkik olarak skrotal ultrasonografi yapılmalı.

 

Tanısal Gecikme

 Testiküler kanser genç erişkin erkeklerde çok yaygın bir hastalık olsa da tanı gecikmesi oldukça sık görülen bir durumdur.Bu durum hem doktor hem de hastanın katkılarıyla oluşur. Testiküler kanser hastaları tipik olarak gençtir ve kendi hastalıkları(semptomlarını) umursamazlar, araştırmazlar bunun nedeni bu durumu inkar etmeleri cahilliklerinden ve hizmete ulaşmada yetersizlik nedeniyle olur.   Tanısal gecikmede en uzun gecikme periyodu olguların üçte ikisinde doktorlar nedeniyle olmuştur. Önceki çalışmalar; testiküler kanserlilerin üçte birine kadarı başlangıçta epididimit ve hidrosel gibi yanlış tanılar aldıklarını göstermiştir.(Bosl ve ark. 1981). Metastatik GHT semptomları veya bulgularına sahip hastalarda klinisyen bu semptomlara odaklanıp tanıyı atlayabilir. Bu hastalar uygunsuz tedavi, tanısal testler ve gereksiz cerrahiye tâbi tutulabilir ve gerçek tanı gecikebilir.Olgu raporlarında, akla gelmemiş GHT metastazı yüzünden tanısal laparotomi, boyun disseksiyonu veya mastektomiye maruz kalmış hastalar mevcuttur. Gecikmenin süresi klinik evrenin ilerlemesi, kemoterapiye suboptimal cevap ve azalmış hayatta kalımla ilişkilidir. Moul ve arkadaşları(1990), 1970 ile 1987 arasında 16 haftadan fazla tanısal gecikmesi olan GHT hastalarının hayatta kalımlarının azaldığını ancak sisplatin alan hastalarda bu azalmanın o kadar çok olmadığını rapor etmişler. Stephenson ve arkadaşları(2004) gereksiz tanısal laparotomi nedeniyle yüksek oranda hasta yoğun kemoterapi almış ve bu durumun 30 günden fazla tedavi gecikmesine mal olduğunu raporlamışlar. Tanısal gecikme hasta ve klinisyenin eğitimiyle önlenebilir. Klinisyen; 15-50 yaşında erkek hastaların sert testiküler kitlesi, orta retroperitoneal kitle ve sol supraklaviküler lenfadenopatide GHT tanısını aklına getirmeli. Fizik muayene sonrası uygun serolojik(Serum AFP,hCG,LDH) ve radyolojik değerlendirme(testiküler Ultrasonografi), doğru tanıya götürecektir.

 

Tanısal Testler ve İlk Yaklaşım

Skrotal Ultrasonografi

Testiküler kitlesi, hidroseli veya açıklanamayan skrotal semptomları olan erkekleri fizik muayenenin uzantısı olarak skrotal ultrasonografi istenmeli, hem ulaşılması kolay, ucuz hem de non-invazivtir. Yüksek frekanslı transduserler (5-10 Mhz)  testis içindeki birkaç milimetrelik lezyonlar tanıyabilir, testis dışı patolojik oluşumlardan da doğru bir şekilde ayırt edebilirliği sağlar. Ultrasonografide GHT hipoekoik görünür ve iki veya daha fazla diskrete lezyonlar tanımlanabilir.(şekil 31-2) Lezyondaki heterojen ekotekstür genellikle NSGHT ile ilişkilidir, çünkü seminomalar daha çok homojen ekotekstür özelliği gösterirler. Lezyona yapılan renkli doppler ultrasonografide artmış lezyon akımı maliniteyi düşündürür ancak akım olmaması GHT’yi dışlamaz. Testiküler mikrolitiazis(mikro taşlar) ile BT arasında ilişki henüz tam olarak gösterilmemiştir ve yalnızca bunu bulmakla ileri tetkik yapmak gereksizdir(DeCastro ve ark.2008). Bilateral GHT insidansı %2 ve tanı anında bilateral tümör tanısı nadir(tüm GHT’lerin%0.5’i)  olsa da iki testis de ultrasonografik olarak değerlendirilmeli. Tanı anında metakroni görmek daha mümkündür.(Fossa ve ark.2005)

İlerlermiş GHT’li bir erkek hastanın testiküler muayenesi normal olsa da palpe edilemeyecek küçük  skar vey kalsifikasyonları veya “sönmüş” primer testiküler tümörleri ekarte etmek için skroal ultrasonografi yapılmalı. İntratestiküler lezyonu ultrasonografik olarak kanıtlanan hastada radikal orşiektomi uygulanmalı.İlerlemiş GHT’si olan erkek hastaların fizik muayene ve ultrasonografisi normal ise bunlarda primer gonad-dışı GHT varlığı düşünülmeli.

 Palpe edilemeyecek kadar küçük(<10mm) lezyon varlığında ve yaygın GHT’si olan hastalar ise tam bir tanısal çıkmaz. Bu lezyonları çoğu benign(testiküler kist, küçük infarktlar, Leyding hücre nodülleri veya Leyding veya Sertoli hücreli tümör) ve yaklaşık %20-40 küçük GHT olarak tanımlanmaktadır.(genellikle seminoma)(Hindley ve ark.2003;Connoll ve ark,2006;Muller ve ark,2006). Tedavi seçenekleri ise; inguinal eksplorasyon ve eksizyon(GCT’yi ekarte etmek için frozen kesit alınmalı) ve seri ultrasonografik değerlendirme ile sıkı takiptir(büyüyen lezyonları takip).İntra operatif(operasyon esnasındaki) ultrasonografi ise cerrahi sırasında lezyonun yerini göstermede çok faydalıdır. Lezyonun boyutu  ile malignite riski artar (Carmignani ark, 2005).

 

Şekil 31-2. Multinodüler hipoekoik intratestiküler lezyon gösteren sol testisin sagital görünümü; orşiektomi ile saf seminom olarak onaylanmıştır.

 

 

Serum Tümör Belirteçleri

Testiküler kanserler tümör belirteçlerinim doğrudan ilişkili olduğu nadir malignitelerdendir, bu belirteçler tanı, prognoz, tedavi ve takipte çok işe yarar. Serum tümör markırları tanıda bakılmalı, orşiektomi sonrası nüks, kemoterapiye yanıtın takibi ile tedavinin sonlandırılmasında kullanılmalı.

Tanıda; AFP seviyeleri düşük evrelerde %50-70(CS I,IIA,IIB) arasında, ilerlemiş NSGHT’de ise %60-80 (CSIIC,III)arasında olur. EK ve yolk sak tm’de AFP salınır. Koriokarsinoma ve seminomalarda AFP oluşmaz. Primer tümöründe saf seminoması olan hastanın AFP’si  artmış çıkarsa onda NSGHT olduğu düşünülür. AFP yarı ömrü ise 5-7 gündür. AFP seviyeleri hepatoselüler karsinoma, mide pankreas safra yolu ve akciğer kanserlerinde artar.Malignite dış KC hastalıklarında(İnfeksiyon, ilaç, alkol indüklenmiş, oto immün durumlarda) AFP yüksek bulunabilir.Artmış AFP seviyeleri aynı zamanda ataksia telenjektezia ve herediter tirozinemi’de de görülür.

hCG seviyeleri düşük evre NSGHT’de %20-40 artar, ilerlemiş NSGHT’de % 40-60 artar. Seminomaların yaklaşık %15’i hCG sekrete eder. hCG koryokarsinoma ve EK’de de sekrete edilir. 5000IU/L üzeri hCG seviyeleri genellikle NSGHT ile ilişkilidir. hCG’nin yarı ömrü 24-36 saattir. hCG seviyeleri KC, safra kanalı, pankreas, AC, meme, böbrek ve mesane kanserlerinde artar. hCG’nin a alt parçası pitiuter hormonların yapısına katıldığından hCG’nin B alt parçası immunoassay ile direkt olarak ölçülür. Primler hipogonadizm’li hastalarda artan lutenizan hormon ile çapraz reaksiyon göstermesi nedeniyle hCG yanlış pozitifliği oluşabilir. Hipogonadizm’li hastaya testestoron verip 48-72 saat sonra tekrar serum hCG seviyesi bakılır böylece yanlış pozitiflik doğrulanır ya da ekarte edilir. Marihuana kullanımı yanlış hCG pozitifliğine neden olabilir.

 LDH seviyeleri düşük evre GHT’lerde yaklaşık %20, yüksek evre GHT’lerde ise %60 yükselir. LDH düz, kalp ve iskelet kasında bulunur. Lemfomalar LDH yükselmesine neden olur. LDH’ın 5 izoenzimindeen LDH-1 GHT’de artan izoenzimdir. LDH-1 seviyeleri GHT’de sıklıkla artan kromozom 12p kolunun artışıyla ilişkilidir. LDH yüksekliği hastalık yükü ile koreledir. GHT’nin non-spesfik bir markırı olmakla beraber GHT tanısında prognozu belirlemede kullanılan esas belirteçtir. LDH’nın serumda yarı ömrü 24saattir. GCT olduğu şüphelenilen hastanın kanında serum AFP, LDH,hCG seviyeleri bakılmalı bu; orşiektomiden önce tanı koyamaya yardım eder ve orşiektomi sonrası tm markırlarının yorumlanmasını sağlar. Orşiektomi öncesi ve sonrası tümör markır seviyelerinin azalması, azalmışsa ne kadar sürede olduğunun bilinmesi mühimdir. Serum tümör markırlarını sonuçlarına göre radikal orşiektomi kararının verilmesinde bir kılavuz olarak kullanılmamalı keza AFP ve hCG seviyesi GHT’de normal aralıkta olabilir. Histopatoljik tanısı pür seminoma olan hastanın özellikle, artmış AFP seviyesi mevcutsa o hasta NSGHT olarak tanı alır çünkü seminomalar AFP üretmezler. Sınırda yükselmiş AFP seviyeleri ise dikkatlice yorumlanmalıdır. Testiküler, retroperitoneal veya mediastinal primer tümörü olan ve hastalık yükü acil tedavi başlanması gerektiren, oldukça yüksek AFP/veya hCG seviyeleri olan hastalarda bulgular GHT tanısı için yeterlidir. Medikal olarak stabil olmayan hastalığı olanlarda tedavi, histolojik sonuçlar çıkıncaya kadar bekletilir.  Ancak bu hastalara kemoterapiden sonra radikal orşiektomi yapılmalı çünkü kan testis bariyeri yüzünden GHT için testis bir barınak yeridir ve çünkü GHT, teratom ve/veya ITGHN rezidüel olarak testiste kalmaktadır(Geldart ve ark,2002).

 

Radikal İnguinal Orşiektomi

Testiküler neoplazm düşünülen hastalarda tümör içeren testis, spermatik kord dâhil olmak üzere internal inguinal kanal ağzına kadar, radikal orşiektomi yapılmalılar. Trans-skrotal orşiektomi veya biyopsi kontrendikedir. Çünkü bu işlem ile spermatik kordun inguinal parçası intakt kalmakta ve testisin lenfatik deranajı ile lokal nüks ve pelvik veya inguinal lenf nodu metastaz riskini artırmaktadır. GHT’nin hızlı büyümesi nedeniyle orşiektomi zamanında yapılmalı bir-iki haftadan fazla gecikmeden kaçınılmalı. Radikal orşiektomi histolojik tanı koymayı sağlar ve primer T evresini belirler ve tümör histolojisi de önemli prognostik bilgiler sağlar. CS-I Seminomlar %80-85, CS-I NSGHT ise %70-80 tedavi edilebilir. Histopatolojik testis incelemesinde; tümör tipi(bkz tablo31-2)(Sobin ve Wittekind,2002) tümör boyu, multifokalitesi, invazyonu(rete testis,tunika albuginea,tunica vaginalis, epididimis,spermatik kord,skrotum) prmer T evresi(Tablo 31-3)( Sobin ve Wittekind,2002;Greeene ve ark.,2002) ITGCN varlığı, lenfatik veya kılcak damar invazyonu, cerrahi sınır seviyesi belirlenir. Mixt GHT’si olan hastalarda her tümörün tipi ve oranları tanımlanmalı. Primer tümör histopatolojisine göre tedavi kararı verileceğinden uzman bir patolog ile çalışmak gerekli.(Krege ve ark,2008a). Yeni, randomize, çok merkezli bir klinik denemede, 382 NSGHT spesmeninin patolojinin tekrar inceleyip sınıflandırmasıyla beraber 5’in (%1.3) de  seminom olarak tanımlandı.(Albers ve ark,2008)

 

Testis koruyucu cerrahi

Testis koruyucu cerrahi (parsiyel orşiektomi) çok tartışmalıdır ve testiküler neoplazmı olan ve öteki testisi normal olan hastada bir önemi yoktur bu yöntemin. Ancak yeterli testiküler androjen üretimi olan ve organ-sınırlı, 2cm’den küçük bilateral eşzamanlı tümörü veya soliter testis tümörü olanlarda düşünülebilir. Benign tümörden şüphelenilen, belirlenmiş lezyonu olmayan ve serum AFP,hCG ve LDH değerleri normal olan hastalarda testis koruyucu cerrahi düşünülebilir. Testis koruyucu cerrahi nadiren büyük tümörlere (>2cm) uygulanması düşünülebilir çünkü komplet eksizyonda sıklıkla, korunmuş testiküler parankim artığı yeterince bırakılmaz.  Testis koruyucu cerrahi yapıldıktan sonra kenar testiküler dokudan biyopsi yapılarak ITGHN varlığı ekarte edilmeli.GHT olgularının % 80-90’ında kenar testiküler parankimde ITGHN saptanır ve bu 5 yıllık %50 GHT riski ve 7 yıllık %70 riski getirir.(Skakkebaek ve ark.,1982;Dieckmann ve Skakkebaek,1999; Montironi,2002) Kenar testis parankimde GHT gelişimini önlemek için 20Gy veya daha yüksek doz adjuvan radyoterapi yeterli olacaktır. Alman testiküler kanser çalışma grubu; küçük organ-sınırlı ITGHN tümörü olup testis koruyucu cerrahiye tabi tutulup adjuvan radyoterapi alan 96 ay takipli 46 hastanın hiç birinde yerel nüks görülmediğini raporladı.(Heidenreich ve ark,2001)

 

 

Karşı Testisten Biyopsi

GHT olan hastaların %5-9’unun normal olan karşı testisinde ITGHN olabilir.(Dieckmann ve Skakkebaek,1999).Atrofik testisli, kriptorşizim öyküsü olan ve 40 yaşından genç hastalarda karşıt testislerinde ITGHN olma riskinin %36’ya kadar çıktığı raporlandı(Dieckman and Loy,1996) Bu nedenle risk faktörü olan ve operasyon öncesi ultrasonografisinde şüpheli lezyonu olan hastalarda karşıt testisten açık inguinal biyopsi alınması üşünülebilir.(Motzer ve ark,2006)

 

Şüpheli Gonad-dışı GHT

GHT’lerin %2-5’i gonad dışı kaynaklıdır.(Bokemeyer ve ark,2002b)Testisinden kitle olmayıp Metastatik GHT’si olanların yalnız üçte birinde primer gonad dışı GHT vardır çünkü öteki üçte birin testisinde ITGHN mevcut, bir diğer üçte birinde ise ultrasonografik olarak “sönmüş” primer tümör mevcuttur.(Scholz ve ark,2002). Her genç hastada ve orta hat kitlelerinde GHT düşünülmelidir.Normal testis ile birlikle artmış AFP ve/veya hCG seviyesi GHT tanısı için yeterlidir ve tedavi başlamadan önce biyopsiyle histolojik olarak doğrulanmasına da gerek yoktur. Serum tümör beliteçleri normal olduğunda ise kitlenin biyopsi sonuçları ile GHT tanısı tedaviden önce doğrulanmalıdır. Eğer biyopsi numunesinde düşük differansiye karsinoma mevcutsa tanıda çıkmaza gireriz çünkü primer tümör hala doğrulanmadı.Bu senaryoda, gonad-dışı malign dönüşümlü GHT tanısı düşünülmelidir ve bu 12p ekspresyonunun numunelerde gösterilmesi ile desteklenmelidir. Retroperitoneal gonad-dışı GHT’den şüphelenilen hastalarda sağ veya sol taraflı primer tümörün metastaz paterni ya da ultrasonagrafide “sönmüş” primer tümörü bulgusu varsa inguinal orşiektomiye gidilmelidir.

 

Tablo 31-3

Testis Tümörlerinde TNM sınıflaması : American Joint Committee on Cancer

and Union Internationale Contre le Cancer

Primer tümör (T)

Primer tümör boyutu genellikle radikal orşiektomi sonrası sınıflandırılır ve bu nedenle, bir patolojik evre atanır

pTx   Primer tümör değerlendirilemiyor

pT0   Primer tümör bulgusu yok (örneğin testiste histolojik skar)

pTis   İntratübüler germ hücreli neoplazi (carcinoma in situ)

pT1   Tümör testis ve epididime sınırlı vasküler/lenfatik yayılım yok: tümör tunika

albugineaya yayılmış olabilir ancak tunika vaginalise yayılım yok.

pT2   Tümör testis ve epididime sınırlı vasküler/lenfatik yayılım var veya tunika

albugineayı aşmış ve tunika vaginalis tutulumu oluşmuş.

pT3   Tümör spermatik korda yayılmıştır (vasküler/lenfatik yayılım var veya yok)

pT4   Tümör skrotuma yayılmıştır (vasküler/lenfatik yayılım var veya yok)

Bölgesel lenf düğümleri (N)

KLİNİK (Noninvaziv evre tarafından belirlenir)

Nx   Bölgesel lenf düğümleri değerlendirilemiyor

N0   Bölgesel lenf düğümlerinde metastaz yok

N1   En büyük boyutu 2 cm veya daha az tek lenf düğümü veya hiçbirinin en büyük

boyutu 2 cm’den büyük olmayan birden çok lenf düğümü metastazı

N2   En büyük boyutu 2 ile 5 cm arası tek lenf düğümü metastazı veya an az biri 2

cm’den büyük ancak 5 cm’den küçük birden çok lenf düğümü metastazı

N3    En büyük çapı 5 cm’den büyük lenf düğümü metastazı

PATOLOJİK (pN) (öncesinde kemoterapi veya radyoterapi olmadan RPLND'nun patolojik bulguları ile tespit edilen)

pNx   Bölgesel lenf düğümleri değerlendirilemiyor

pN0   Bölgesel lenf düğümlerinde metastaz yok

pN1   En büyük boyutu 2 cm veya daha küçük ve 5 veya daha az sayıda hiçbirinin en

büyük boyutu 2 cm’den fazla olmayan lenf düğümüm metastazı

pN2    En büyük boyutu 2 cm’den büyük ancak 5 cm’den küçük veya hiçbiri 5 cm’den

büyük olmayan 5 adetten daha fazla sayıda lenf düğümü metastazı, veya tümörün

lenf düğümü dışına uzanım gösterdiğine dair bulgu olması

pN3   En büyük boyutu 5 cm’den büyük lenf düğümü metastazı

Uzak metastaz (M)

Mx Uzak metastaz değerlendirilemiyor

M0 Uzak metastaz yok

M1 Uzak metastaz var

M1a Bölgesel olmayan lenf düğümleri yada akciğer metastazı

M1b Bölgesel olmayan lenf düğümleri yada akciğer metastazı dışındaki uzak metastazlar

 Serum tümör belirleyicileri (S)

Sx Serum tümör belirleyici sonuçları elde yok veya çalışılmamış

S0 Serum tümör belirleyicileri normal sınırlarda

LDH (U/l) hCG (mIU/ml) AFP (ng/ml)

S1   LDH (U/l)<1,5 x N ve

        hCG (mIU/ml) <5000 ve

       AFP (ng/ml)<1000

S2   LDH (U/l) 1,5 -10 veya

        hCG (mIU/ml) 5000 – 50000 veya

        AFP (ng/ml) 1000 – 10000

S3    LDH (U/l) >10 x N veya

        hCG (mIU/ml) >50000 veya

        AFP (ng/ml)>10000

Tablo 31-3

Testis Tümörlerinde TNM sınıflaması : American Joint Committee on Cancer

and Union Internationale Contre le Cancer

Gruplarına göre evreler

GRUP              T                                      N                              M        S (Serum Tümör Markerları)

Evre 0              pTis                                N0                          M0                   S0

Evre I              pT1-4                             N0                            M0                   Sx

Evre IA              pT1                                N0                            M0                  S0

Evre IB             pT2                                  N0                           M0                   S0

             pT3                                N0                          M0                  S0

 pT4                                N0                          M0                  S0

Evre IS            Herhangi bir pT/Tx          N0                           M0                  S1-3

Evre II             Herhangi bir pT/Tx          N1-3                       M0                   SX

Evre IIA          Herhangi bir pT/Tx           N1                         M0                   S0

            Herhangi bir pT/Tx           N1                           M0                   S1

Evre IIB           Herhangi bir pT/Tx           N2                         M0                  S0

Herhangi bir pT/Tx           N2                         M0                  S1

Evre IIC           Herhangi bir pT/Tx           N3                         M0                  S0

Herhangi bir pT/Tx           N3                         M0                  S1

Evre III            Herhangi bir pT/Tx           Herhangi bir N        M1                  SX

Evre IIIA         Herhangi bir pT/Tx           Herhangi bir N         M1a                  S0

Herhangi bir pT/Tx           Herhangi bir N         M1a                  S1

Evre IIIB          Herhangi bir pT/Tx           N1-3                       M0                    S2

Herhangi bir pT/Tx           Herhangi bir N         M1a                  S2

Evre IIIC          Herhangi bir pT/Tx            N1-3                      M0                  S3

Herhangi bir pT/Tx             Herhangi bir N        M1a                 S3

Herhangi bir pT/Tx           Herhangi bir N         M1b                 Herhangi bir S

* pTis ve pT4 haricinde, primer tümörün derecesi radikal orşiektomi göre sınıflandırılır. Tx radikal orşiektomi yokluğunda diğer kategoriler için de kullanılabilir.

† N LDH tahlil için normalin üst sınırını gösterir.

AJCC ile ilgili. Testis. In: Edge SE, Byrd DR, Compton CC, editors. AJCC cancer staging manual. 7th ed. New York: Springer; 2010. p. 469–73

AFP, α-fetoprotein, hCG, insan koryonik gonadotropin, LDH, laktat dehidrogenaz.

AJCC American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, Illinois.izni ile kullanılır. Bu malzeme için özgün kaynak, AJCC Cancer Staging Manual, Seventh Edition (2010), published by Springer Science and Business Media, LLC, www.springer.com.

 

Anahtar Nokta: Tanı ve ilk yaklaşım

  • Aksi kanıtlanana kadar postpubertal erkekte solid bir intratestiküler kitlede GHT düşünülmelidir.
  • Nadir istisnalar dışında, GHT olduğundan şüphelenilen erkeklerde spermatik kord yüksek ligasyonu ile inguinal orşiektomi yapılmalıdır.
  • Transskrotal orşiektomi veya biyopsi yapanlar suçludur.
  • GHT için Testis koruyucu cerrahi, etkilenen testisin korunması halinde yeterli testiküler androjen üretimi sağlandığında senkron bilateral testiküler kitleler veya küçük solid bir tümör olan son derece seçilmiş hastalarda bir husustur.
  • Teşhiste gecikme GHT yaygındır ve olguların yaklaşık üçte biri başlangıçta yanlış tanı konur.
  • Orşiektomi öncesi yüksek, serum tümör belirteçlerinin düzeyleri, azalan, sabit veya yükselen olup olmadığını belirlemek için orşiektomi sonrası ölçülmelidir. Orşiektomi öncesi serum tümör belirteçlerinin düzeyleri yönetim kararlarında kullanılmamalıdır.
  •  

Klinik evreleme

 

GHT’nn prognozu ve yönetimi hastalığın klinik evesine bağlıdır. Klinik evreyi histopatolojik bulgular, patolojik primer tümör, orşiektomi sonrası serum tümör markır seviyeleri, metastatik hastalığın varlığı veya yayılımı, fizik muayene ve evreleme için görüntülemelere bağlıdır. 1997’de American Joint Committee on Cancer(AJCC) ve Union Internationale Contre le Cancer (UICC) görüş birliği ile uluslar arası GHT sınıflaması belirlemişler.(bakınız Tablo 31-3) AJCC ve UICC’nin GCT sınıflamasının eşi benzeri yoktur çünkü ilk defa tümör markırları (orşiektomi sonrası AFP,hCG ve LDH seviyeleri) kategoriyi belirleyerek hastalığın anatomik yayılımını saptar. AJCC ve UICC evreleme sistemi 2002’de yenilendi ve yeni sistemde primer tümörde LV1 varlığı ve pT2 varığı, organ sınırlı tümörde, göz önünde tutuldu. CS I’de hastalık klinik olarak testise sınırlı, CS II’de yerel lenf nodu(retroperitoneal) metastazı varlığı, CS III’de ise bölgesel olmayan(uzak) lenf nodu veya iç organ  metastazının varlığıdır.

 

Evre Görüntüleme Çalışmaları

 

GHT öngörülebilir Metastatik yayılım paterni göstermesi nedeniyle başarıyla yönetilen bir hastalıktır. Koryokarsinoma dışında, en yaygın yayılım yolu primer tümörün lenfatik kanallar aracılığıyla retroperitoneal lenf nodlarına ve mütakip alanlara doğrudur. Koryokarsinoma ise hematojen yolla yayılmaya meğillidir. GHT’li hastaların %70-80’inde Metastatik yayılım retroperitona doğrudur. Retroperitoneal lenf nodlarının detaylı haritalama çalışmaları da, testiküler lenf drenajı ve Metastatik yayılım bölgeleriyle

İlgili düşüncemizi destekledi.(Sheinfeld,1994). Sağ testiküler tümörün primer drenajı , renal damarların altındaki interaorta-caval lenf nodlarına takiben parakaval ve para-aortik nodlara olur. Sol testiküler  tümörlerin primer “iniş alanı” para-aortik lenf nodları olur, takiben interaorta-caval nodlara doğrudur.(Donohue ve ark,1982) Retroperitoneal lenf drenaj paterni sağdan sola doğrudur. Bu nedenle sağdaki primer tümör sola yayılabilir nadiren soldaki de sağa yayılabilmektedir bu durum genellikle büyük tümörlerde görülür. Daha kaudale biriken metastatik hastalık genellikle tersine aksedip distal iliak ve inguinal lenf nodlarına, büyük hacimli tümöre ve nadiren de aberan testiküler drenaja sekonder, drene olur.Retroperitoneal lemfatikler sağ renal arterin ve sağ diyafram krusu’nun arkasındaki sisterna şili’ye drene olur. Bu nedenle retrokrural lenf nodu metastazı , retroperitoneal hastalığı olan hastalarda görülebilir. Oradan da duktus torasikus ile posterior mediastene ve sol supraklavikuler fosaysa yayılır.

 

Abdomen ve Pelvis’te Klinik Evreleme

GHT’li tüm hastalar pelvik ve abdominal evreleme görüntülemelerine tabi tutulmalılar. Bilgisayarlı tomografiyi oral veya intravenöz kontrast uygulanımı sonrası en etkili ve non invaziv olarak retroperiton ve pelvisi evrelemede kullanabiliriz. BT retroperitonun  anatomik yapısını detaylarıyla birlikte oldukça iyi göstermektedir, örneğin retrokaval sağ üreter, alt lop renal arter, sirkumoaortik veya retroaortik lenfi ve renal veni gösterebilir. Transaksiyel görüntüleme mümkünken Lenanjiografi’nin bir rolü kalmamaktadır.

BT ile  seminomların %10-20’sinde ve NSGHT’lerin %60-70’inde büyümüş retroperitoneal lenf nodu saptanmaktadır. Retroperitoneal bölge klinik olarak evrelemede hala zorluk yaşanan bir bölge olmaya devam etmektedir. Patolojik olarak CS I NSGHT’li hastaların retroperitonunda %25-35 oranında sebat eden patolojik lenf nodu bulunup son kırk yıldır oldukça gelişen BT ile bu alan normal olarak değerlendirilmektedir (Fernandez ve ark,1994). Retropertoneal lenf  nodu büyüklüğünün BT ile görüntülemede boyu ne kadar olduğunda normal denileceği hakkında bir görüş birliği bulunmamaktadır. 10 mm kesit kalınlığı sınır değeri olarak kabul edildiğinde büyümüş lenf nodları hakkındaki yanlış negatifliklerin oranı %63’ü bulunduğundan bu değerin uygun olmadığı rapor edilmiştir. CS IIA ve IIB hastalarının %12-40’ında klinik evrelemede BT kullanıldığı raporlanmıştır.

 Sağ ve sol taraflı tümörlerin primer drenaj bölgelerinin anlaşılması ile abdominopelvik BT’nin sensivitesinin artması sağlanmıştır. Bu klinik olarak pozitif olan primer ‘’iniş bölgesindeki’’  lenf nodunu saptamak için BT nin boy kriterini oldukça düşürmek gerekti ve bu kriterin  4mm’ye kadar düşmesi umulmaktadır. Labovitch ve arkadaşları(1995) primer iniş bölgesinde 4mm ve diğer bölgelerde 10mm sınır değeri kabul edildiğinde sensivite %91, spesifite %50 olduğunu gösterdiler. Benzer olan bir başka çalışmada, Hilton ve arkadaşları(1997) sensiviteyi %93, spesifiteyi %58 olarak raporladırlar, onlar sınır(cutoff) değeri primer iniş bölgesindeki lenf nodları için 4mm olarak kabul etmişler ve bu lenf nodları aortun ikiye ayrıldığı horizontal hattın önünde bulunmaktadır. Bu kanıta dayanarak Transaksiyel BT kesitinde büyük damarların önünde, retroperitoneal yerleşimli primer iniş bölgesindeki 5 ile 9 mm’den büyük lenf nodlarının varlığı bölgesel lenf nodu metastazı şüphesini uyandırmaktadır (şekil 31-3). Çünkü GHT’nin hızlı büyümesi nedeniyle tedavi başladıktan ilk 4 hafta içinde BT çalışmaları ile yönetim kararı vermek gerektiği tavsiye edilebilir.

Malign GHT flourodeoksiglikoz(FDG) kümelenmesine neden olur, bir kaç çalışma FDG-işaretli pozitron emisyon tomografi ile GHT evrelemesi, tanı ve kemoterapi sonrası cevabı hesaplamada kullanılabileceği keşfedildi. Bazı küçük pilot çalışmada, FDG-PET düşük seviye seminom ve NSGHT’nin retroperitoneal metastazını göstermede BT’den daha hassas olduğunu düşündürmüştür.(Albers ve ark,1999).Prospektif merkezli bir FDG-PET çalışmasında, eş zamanlı 111 CS I NSGHT’li hastanın sağkalımlarını incelemişler ve PET’i negatif ve tahmini nüks oranı %63 saptanan 87 hastanın 33’ü nüks etmiş(Huddart ve ark,2007). Araştırmacılar CS I NSGHT doğru bir şekilde evrelemesinde FDG-PET’in yeterli duyarlığa sahip olmadığı sonucuna vardılar. De Wit ve ark. (2008) FDG-PET’in BT’den düşük evre NSGHT primer evrelemesinde çok az farkla iyi olduğunu raporladılar.Bu nedenle NSGCT ve seminoma tanı anında FDG-PET’in rutin değerlendirmede bir rolü yoktur.

CS II bölgesel lenf nodu(ları) büyüklüklerine göre alt gruplara ayrılır: bunu abdominopelvik görüntüleme ile IIA(büyümüş retroperitoneal lenf nodu ≤2 cm), IIB(büyümüş retroperitoneal  2cm< lenf nodu ≤5 cm) ve IIC (büyümüş retroperitoneal lenf nodu >5cm).

 

Şekil 31-3 sağ testis NSGCT bir hastada orşiektomi sonrası abdominopelvik BT.görüntülemesinde primer iniş bölgesinde 7mm’lik lenf nodu görülmekte, RPLND’de lenf nodunda teratom olduğu izlendi.

 

Abdomen ve Pelvis’in Patolojik Evrelemesi

Seçilmiş Avrupa merkezlerinde tedavi amacı gütmeden, kemoterapinin devamını ve bölgesel lenf nodu varlığını belirlemek ve evrelemek amaçlı CSI veya IIA NSGHT’li hastalarda açık RPLND, laporoskopik RPLND yapılmıştır.( (Nelson ve ark, 1999; Janetschek ve ark, 2000; Albers ve ark, 2003, 2008; Bhayani ve ark, 2003; Nielsen ve ark, 2007).Patolojik N sevreleme lenf nodu sayısını muhatap aldığı için klinik N evrelemeden farklıdır:

pN0:bölgesel lenf noduna metastaz yok

 pN1: 2 cm küçük, 5 veya daha az lenf nodu tutulmuş,

 pN2: 2-5 cm, 5’den fazla lenf nodu tutulmuş,

pN3:%cm’ den büyük herhangi bir lenf nodu varlığı.

Patolojik evresi II (herhangi bir pT, pN1-3,M0) olan hastanda gizli metastaz(ve RPLND’den sonra nüks);bölgesel lenf nodu metastaz yükü ile yakından ilişkilidir.(%10-30 pN1, %50-80 pN2-3). Önceden kemoterapi veya radyoterapi almış RPLND spesmeni alınmış hastalara patolojik N evrelemesi tabi tutulmaz.

 

Göğüs Kafesinin Görüntülenmesi

Tüm GHT olgularında bir tedaviye karar vermeden önce mutlaka göğüs kafesi görüntülemesi yapılmalıdır. Özellikle seminomlarda retroperitoneal tutulum olmadan torasik tutulum olması ve serum tümör markırlarının yükselmiş olması seyrektir. Bu nedenle göğüs BT’si komplike tedavi sırasındaki yüksek, yanlış pozitiflik bulguları verebilir.(Horan ve ark,2007). Bu nedenle tanı anında başlangıç evreleme çalışması olarak göğüs radyografisi yapılmalı, BT ise orşiektomi sonrası serum tümör markırları yükselen, abdominopelvik BT’ de veya fizik muayenede metastaz bulgusu olanda veya anormal, muğlak göğüs radyografik bulgusu olanda yapılmalıdır. CS I NSGHT’li ve LV1 veya EK baskınlığı olan hastalarda BT yapılması mantıklı olabilir çünkü bu hastaların retroperitoneal BT’si metastaz yönünde negatif olup hematojen olarak akciğer metastazı yapabilme riskinin yüksek olduğuna dair çalışmalar mevcut.( Hermans ve ark, 2000; Sweeney ve ark, 2000). Mediastinal veya hiler lenfadenopati olup retroperitoneal hastalık olmadığında GHT dışı bir etiyoloji olup olmadığı şüphesi artmaktadır örneğin lenfoma, sarkoidozis vb. ve bu hastalara sistemik tedavi başlamada önce histolojik doğrulama yapmak için mediastinoskopi ve biyopsi yapılmalıdır. (Hunt ve ark,2009).

 GHT klinik bulgusu olmadan visseral veya kemik beyin metastazı olması çok seyrek bir durumdur. Tanı anında kemik sintigrafisi veya beyin BT’si rutinde olması gerekenlerden de değildir. Ancak önemli bir istisna mevcut ki çok yüksek hCG değerlerinde(>10,000 IU/L) BT istenmelidir çünkü bu yüksek değerler koryokarsinoma metastazı ile ilişkilidir ki koryokarsinoma beyin metastazı yapmaya meyillidir.

 

Serum  Tümör Belirteçleri

Orşiektomi sonrası AFP,hCG ve LDH seviyeleri evreleme, prognoz ve tedavi seçiminde önemlidir. Orşiektomi sonrası tüm hastaların kanları alınıp serum tümör belirteçleri incelenmeli, orşiektomi öncesi serum belirteç düzeleri yüksek olanlarda, belirteç yarılanma zamanlarının takibi ile bu işlem gerçekleştirilmeli. Orşiektomi sonrası yeni yükselen belirteçler metastazı işaret eder ve bu hastalara indüksiyon kemoterapi ve ya başlangıç tedavisi yapılmalıdır. Metastaz negatiftir dye değerlendirmek için yavaşça düşen belirteçleri olan hastaları yakından takip etmeli ve periyodik olarak belirteç seviyeleri normalleşene ya da tekrar yükselene kadar takip edilmeli. Sebat eden AFP veya hCG seviyeleri dikkatlice yorumlanmalı, her hangi bir işlem kararı vermeden önce tümör belirteçlerinin yükselmesine sebep olacak diğer sebepler dışlanmalıdır. Evreleme görüntülemesi çalışmalarında da olduğu gibi bir karara varmadan önce serum tümör belirteçleri tedavi başladıktan sonraki ilk 4 hafta içinde bakılıp ona göre karar verilmelidir

 

İlerlemiş GCT’de Prognostik Sınıflama

Uluslararası bir retrospektif metaanalizde platin içeren kemoterapi rejimleri (sisplatin veya karboplatin) ile  1975 ve 1990 yılları arasında tedavi edilmiş ileri evre NSGCT olan 5202 hastaya, sağkalım açısından önemli ve bağımsız prognostik faktörler olarak kemoterapi başlangıcında hCG AFP, LDH düzeyleri, Akciğer dışı organ metastazı varlığı ve primer mediastinal NSGCT tanımlandı. Ileri evre seminom olan 660 hastada, sadece akciğer dışı visseral metastaz varlığı progresyon ve sağkalım için önemli bir progresyon olduğunu görüldü (Uluslararası Germ Hücreli Konsensus Sınıflandırması, 1997). Bu analizlere dayanarak Uluslararası Germ Hücreli Kanser Ortak Araştırma Grubunun (1997) (IGCCCG) ilerlemiş GHT için risk sınıflaması geliştirilmiştir (Tablo 31-4).

 

 

 

 

 

 

 

 

Tablo 31-4

Gelişmiş GCT Uluslararası Germ Hücreli Kanser Ortak Araştırma Grubunun Risk Sınıflandırması

                                               İyi Prognoz

Nonseminom                                                             Seminom

 

Testis/retroperitoneal tümör                                      Herhangi bir alanda tümör

Akciğer dışı organ tutulumu yok                              Akciğer dışı organ tutulumu yok

                                                                                   AFP normal

hCG herhangi bir değer

LDH herhangi bir değer

AFP< 1000 ng/ml ve                                                

hCG< 5000 IU/L (1000 ng/ml) ve

LDH< 1.5 x normalin üst limiti

 

Nonseminomların  %56’sı                                         Seminomların %90’ı

5 yıllık progresyonsuz sağkalım: %89                      5 yıllık progresyonsuz sağkalım: %82

5 yıllık sağkalım: %92                                              5 yıllık sağkalım: %86

 

                                               Orta Prognoz

Nonseminom                                                             Seminom

 

Testis/retroperitoneal tümör                                      Herhangi bir alanda tümör

Akciğer dışı organ tutulumu yok                              Akciğer dışı organ tutulumu var

 

AFP ≥1000-10,000 ng/mL ve ≤10,000 ng/mL          AFP normal

ya da                                                                          hCG herhangi bir değer

hCG ≥5000-50,000 IU/L ve ≤50,000 IU/L ya da     LDH herhangi bir değer

LDH ≥1.5 × N ve ≤10 × N

 

Nonseminomların %28’i                                           Seminomların %10’u

5 yıllık progresyonsuz sağkalım: %75                      5 yıllık progresyonsuz sağkalım: %67

5 yıllık sağkalım: %80                                              5 yıllık sağkalım: %72

 

                                               Kötü Prognoz

Nomseminom                                                            Seminom

 

Primer mediastinal tümör                                          Bu grupta hasta tanımlanmamıştır

Akciğer dışı organ tutulumu var

AFP> 1000 ng/ml ya da

hCG> 50000 IU/L ya da

LDH> 10 x normalin üst limiti

Nonseminomların %16’sı

5 yıllık progresyonsuz sağkalım: %41

5 yıllık sağkalım: %48

AFP, α-fetoprotein, GHT, germ hücreli tümör, hCG, insan koryonik gonadotropin;

LDH, laktat dehidrogenaz, PFS, progresyonsuz sağkalım; ULN, normalin üst sınırı

International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J Clin Oncol 1997;15:594–603.’dan alınmıştır.

 

IGCCCG risk grubu her metastatik GHT hastası tedavisi için kemoterapötik seçiminde kılavuz olarak bu analiz kullanılmalıdır.(daha sonra tartışılacak).Bu sınıflandırma ilerlemiş GHT hastasında tanı anında uygulanır ve bu nüks etmiş GHT hastalarında uygulanabilir değildir. Sınıflama kemoterapi başladığındaki serum tümör belirteç seviyelerine göre yapılmakta orşiektomi öncesi değildir.

Yaklaşık olarak %56,%28 ve %16 ilerlermiş NSGHT iyi, orta ve düşük IGCCCG risk kriterine girmekte; 5 yıllık progresyonsuz ve ortalama sağkalım oranları ise , sırasıyla %89-92, %75-80 ve %41-48dir. Seminom için kötü risk grubu yoktur. Hastaların yaklaşık olarak %90’ı iyi %10’u orta seviyededir. IGCCCG kriterine göre 5 yıl progresyonsuz ve sağkalım oranları ise sırasıyla %82-86, %67-72’dir.Van Dijk ve arkadaşları (2006) 1989’dan sonra tedavi almış 1775 NSGHT hastasının meta analizini yayımlamış ve IGCCCG kriterlerine göre 5 yıllık sağkalımlarını iyi olanlarda %94, orta %83 düşük grupta ise %71 olarak saptamışlar. Sonuçlar orijinal çalışmalara göre sağkalımın arttığını göstermekte bu da tedavi stratejilerinin etkinliğinin ve NSGHT tedavisinde tecrübelerin arttığına bağlanmaktadır. Belirteç seviyelerini (S0-3) ve nonpulmoner visseral metastazı testiküler kanser evrelemesini TNM sistemine dâhil etmektedie. Ancak bu sistem nonpulmoner visseral metastazı olan seminomlar ile NSGHT arasındaki prognoz farkını hesaba katmamaktadır. TNM sistemi bu ikisini evre IIIC olarak sınıflandırmakta ancak IGCCCG sistemi ise nonpulmoner visseral metastazı olan seminomları orta, NSGHT’leri düşük risk grubuna almaktadır. Öyle ki, IGCCCG sistemi ise özellikle pronoz tahmininde ve kemoterapi seçiminde kullanılmaktadır.

 

Sperm Kriyoprezervasyonu

İnfertilite GHT’de yaygın olmayan bir durum olsa da, tanı anında hastaların %50Sinde oligospermi ve %10’unda azoospermi saptanmaktadır.(DH Williams ve ark,2009) Germinal epitelyum platin kökenli kemoterapatiklere ve radyasyon terapisine oldukça duyarlıdır. Hemen hemen bütün hastalar başlangıçta normal semen parametrelerine sahipken kemoterapiden 2 yıl sonra hastaların %50’si, 5 yıl sonra %80’i azospermik değerlere döner.( Bokemeyer ve ark, 1996a; Feldman ve ark, 2008) Seminom için yapılmış radyoterapi sonrası spermatogenezin normale dönmesi için 2 ila 3 yıl veya daha fazla geçmesi gerekir.(Fossa ve ark,1999b). Full bilateral template disseksiyonu yapılan ve sinir tutumu olmayan RPLND yapılan hastaların %80 veya daha fazlasında ejakülasyon disfonksiyonu gelişir. Testiküler kanser tedavilerin fertilite üzerindeki etkileri göz önünde alındığında babalık planlayan, planlamayan ya da henüz karar vermemiş hastaların tedavi başlamadan önce sperm kriyoprezervasyon yaptırmaları gereklidir. Sperm saklama radikal orşiektomiden önce veya sonra yapılmış olmalıdır.